【深度专题】穹顶之下
中国仿制药正在面临一次暴风骤雨式的历史大“清算”,仿制药一致性评价工作是目前难度最大、耗时最长的一次改革。面临诸多难题,国内5000家药企目前的现状如何,又能否跨越难题,打胜这场战役? 
2016-11-11 13:46:51
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李树恒 梁振

本文来源于《E药经理人》杂志2016年10月刊



“苯磺酸氨氯地平,辛伐他汀等多个品种已经做完了四条曲线,但预生物等效试验(BE)竟然四次都没过,还有品种通过了预BE,但到了BE阶段,完全失败。”一位药监系统资深人士告诉E药经理人。

这让他感到吃惊,因为从国际经验来看,BE试验的确存在失败概率,但不应该这么高。他最近看了很多评价品种做体外曲线的资料。“从资料上看,他们还是在走原来的老路,为了达到要求而填资料,并非认知规律的结果。”他认为,很多企业对仿制药质量与疗效一致性评价(以下简称“一致性评价”)的认知差太多,并未找到其中的规律,完全是盲人摸象。

这是目前制药企业在一致性评价工作中最害怕、最担忧的问题,却不是唯一的问题。自一致性评价工作开展以来,诸多棘手的难题如参比制剂、评价方法、以及临床资源缺乏等均成为药企面临的诸多挑战。

势在必行

“我在美国的时候,每次回国总习惯给家人带礼物,‘Made in China’的衣服、鞋子等消费品到处可见,但是逛完一家大药店,却见不到一盒中国产的药品。”一位从事药品研发的海归人士笑言。

中国是名副其实的仿制药大国,作为全球第二大药品销售市场,国内的仿制药规模庞大,占到80%的用药量,然而在国际上的竞争力却是微乎其微。据悉,国产仿制药的行业毛利率远低于国际平均水平。同样是发展中国家,印度的仿制药在国际上占据着大部分江山。

与此同时,在国内的大型三甲医院里,高价的原研药却占据着80%的市场份额,大规模的仿制药产能过剩,部分仿制药因质量差、疗效弱的问题已经被诟病多年,尤其是2007年以前批准上市的药品,与原研药的差距更大。这一历史问题不仅缘于中国制药行业基础薄弱,更与早年审评审批制度的缺失紧密相关。据悉,在2007年我国《药品注册管理办法》出台前,监管部门对仿制药的审评审批不够严格,巨大的利益和相对低的研发成本吸引了药企大量涌入,国内仿制药批件数量呈井喷之势,仅2005年一年就有超过10000种药品获批上市,低水平扎堆仿制现象严重,很多药品的批文数量达几十甚至数百,产能严重过剩。

从大国变强国,是目前整个中国的梦想和口号,在药品领域亦然。仿制药在价格、满足临床需求以及降低国家财政负担方面的优势明显,但仿制药与原研药之间还相差甚远。国家食品药品监督管理总局(CFDA)局长毕井泉多次强调:“要抓紧推进仿制药质量与疗效一致性评价,实现仿制药与原研药在临床上相互替代。这项工作对提高制药工业的发展质量,对于真正把我国由制药大国转为制药强国,真正使我们所生产的制剂药品能够走向国际市场,都至关重要。”

仿制药一致性评价工作势在必行。

在前不久刚刚结束的全国卫生与健康大会上,国家主席习近平在大会上明确提出要做好仿制药上市药品的质量和疗效一致性评价,国务院总理李克强、副总理刘延东也均对该项工作做出明确要求。这是中国药品领域第一次得到国家如此高度的重视,仿制药一致性评价工作便是重中之重。

实际上,一致性评价工作自2012年初就被提出,国务院印发的《国家药品安全“十二五”规划》明确提出,对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的仿制药分期分批与被仿制药进行质量一致性评价,要求2015年之前完成对570种纳入国家基本药物目录和临床常用化学药的一致性评价工作。但是几年过去,该项工作进展甚微。

直至2015年8月,国务院发文明确要在规定时间内完成仿制药质量与疗效一致性评价工作,作为药品审评审批制度改革的重要任务,一致性评价再次被提出并成为药品监管改革的重点。与之相呼应的是,风格强硬的毕井泉的上任也为该项工作的进展重添了一把火。2016年2月,在国务院新闻办公室新闻发布会上,毕井泉表示:“对已经批准上市的仿制药进行质量和疗效的一致性评价,这是补历史的课。”但更多行业人士认为,这是国家对国内仿制药质量的一次大“清算”,而且是以暴风骤雨的方式。

与之前不同的是,这次将一致性评价的行动主体从中检院变成了企业,鼓励企业要主动寻找参比制剂,主动开展工作,评价的方法也从早前的体外溶出一致,确定为BE一致。

强力推行之下,从国务院到CFDA,再到中检院,不到一年的时间内发布了20 多个仿制药一致性评价的相关政策和指导原则,包括一致性评价的政策纲领、工作流程、参比制剂的确定方法、BE备案等。尤其是289品种目录公布,复核检验机构名单确定,使得这项工作进入了实质性阶段。

但这无疑是一项大工程,在10月底举办的第八届中国医药企业家年会期间,CFDA副局长吴浈也坦言:“对上市后的药品进行质量和疗效一致性评价是总局这次改革里面难度最大、耗时最长的一项改革。如果这一步能走好,走成功,中国仿制药质量就会有大踏步的提高。”


两道坎

CFDA公布的首批2018年前必需完成一致性评价的目录,包括289个品种,涉及17740个批准文号,1817家国内生产企业和42家进口药品企业。业内人士指出,虽然目前一致性评价的流程已基本打通,参比制剂确定方法、生物等效性试验备案管理等相关基本原则已完全确定,但更多复杂的细节问题仍然在讨论中,被讨论最多的难题有两个:参比制剂和BE试验。

根据指导原则,参比制剂首选为国内上市的原研药品,其次是原研药的地产化品种以及国内上市的国际公认同种药物,最后才选择欧美日上市且被列为参比制剂的药品。

但一些原研药品存在国外撤市、国内改剂型、改规格等情况,因此无法找到或很难确定原研参比制剂。行业预测,289目录中预计10%?20%的参比制剂无法顺利找到。但有知情人士指出,梳理289个品种后,只有40%左右是被明确有参比制剂。

从目前中检院公布的1725个参比制剂的申报和备案情况来看,混乱情况可见一斑。有同一品种选择了不同的参比制剂,也有国内企业自证参比制剂,更有离谱的如湖南华纳大药厂的多个品种选择了国内的其它药企产品作为参比制剂。其胶体果胶铋胶囊选了山西新宝源作参比,枸橼酸铋钾胶囊选了丽珠医药做参比,而丽珠医药的该品种却选了安斯泰来作为参比制剂。

目前,中检院推荐的参比制剂仅有8个,包括盐酸特拉唑嗪片、奈韦拉平片、头孢呋辛酯片、辛伐他汀片等?,仅占 289 个品种的 2.77%。据吴浈介绍,CFDA正在考虑一些在国际上买不到的公认参比制剂药品,可以考虑在香港进行采购。据悉,目前CFDA已经与香港卫生局、香港医管局和香港卫生所等进行沟通。

对于无法找到或无法确定参比制剂的品种,按照要求要做临床有效性试验。但目前国内临床试验机构资源非常有限,临床试验机构400多家,其中允许做BE试验的仅有100多家,由此也导致了临床试验价格的水涨船高,BE试验从早期的几十万元飙升到几百万元,而临床有效性试验花费更多,周期也更长。业界呼吁,要放开临床试验的认证制度,尤其希望一致性评价的BE试验能放开。关于这一点,日前吴浈表示,CFDA正在考虑如何推动医疗机构积极的参与到临床试验中来,这也是CFDA和卫计委正在商量和讨论的一件事情,不久或许会有相关指导文件出台。

因此,就时间来看,企业是否能在仅剩的两年零4个月中做出品种去留决定、顺利找到参比制剂、做出一致的溶出曲线并在BE试验中证明仿制药与原研药一致还是未知数。中检院副院长张志军也坦言:“尽管目前仿制药一致性评价工作正在稳步推进,但仍然面临着时间紧、任务重的现实困境。”

上海药物研究院研究员甘勇告诉E药经理人:“不同品种完成评价的时间也是不同,如容易吸收、工艺没问题、晶形好压的药物,企业加快速度需要6?10个月的时间,而一个BE试验理想情况下需要3?6个月。加起来18个月到两年是可能的。”

行业研究者也评估认为,从参比制剂的选择与购买、体外药学对比研究、BE 试验,再到完成各项检验核查、技术审评审批等,一个完整的评价工作流程需要至少18个月的时间。

“但是对于比较复杂的品种,时间可能更长。辛伐他汀片就是个较难的项目,很多人很头疼,上了BE却不等效,还有杂质的问题等。”甘勇解释。他指出,如BSC4类的体外和体内不一致的概率比较大。这意味着,药学一致,BE不一定一致。而且就时间来讲,一般BE试验的要求是24例,但是在国外,对于一些高变异样本,生物等效试验要求80?100例。

这意味着,无论哪一环节出了问题,都将使完成评价的时间大大延长,超出规定的期限。“尤其是找不到参比制剂的,完成评价工作可能会无期限了。”上述药监人士感叹,“三年时间对于企业来讲太紧张了,冰冻三尺非一日之寒,一致性评价工作的复杂性远远超出大家的认知。”在看似一片轰轰烈烈的局面下,他还提出一个担忧:“很多药企对政策的敏感度要比他们对工艺的敏感度强得多。一些企业做评价的目的也许只是把资料递给国家局,而不是真正研究药物的规律。”

与紧迫的时间反差较大的,是巨大的评价工作任务量。数据显示,在289品种清单中,25%药企持有10个以上需要做一致性评价的品种。其中上海医药、华润双鹤、哈药以及复星医药等企业的任务量非常大。

与此同时,一致性评价的服务费用也在不断飙升。据了解,目前市场上一个项目的药学研究加上生物等效研究的总费用在600万元左右,甚至一些CRO企业的单项目报价已经高达1000万元。这对于所持药品批文数较多的大企业,或者持有文号数量较少的小企业同样都是资金上的挑战。以前20家文号数量最多的企业为例,品种数量最少为40多个,最多有 164 个,如此一致性评价费用预计在 2亿?8亿元。

近来,各地方政府也正在制定政策,加大对仿制药一致性评价工作的支持力度。9月,北京市科学技术委员会生物医药处发布公告,将面向北京市仿制药生产企业征集优势成熟品种,给予资金支持,BE试验最高获300万元经费。早前,据某CFDA官员介绍,包括黑龙江、四川等地方政府也在着手给予药企经费上的支持。但最近专注于仿制药一致性评价投资的隆泰投资创始人刘春光指出,这种资助可能更多是企业完成一致性之后的锦上添花,而非雪中送炭。


众生相

尽管面临着多重挑战,但显然没有药企愿意坐以待毙。吴浈也提醒企业:“不要等,不要靠,要发挥主观能动性。”据悉,国内的很多药企纷纷去国外或引进专家,或买参比制剂,希望争先一筹,抢夺市场先机。地方政府也在制定相关政策,为本地的一致性评价工作搭平台,做服务。

多位业界观察人士表示,如今大企业的一致性评价工作都已经在开展,总体上是大企业布局早动作快,而一些中小企业却还在观望。

对于很多大型药企来讲,往往拥有诸多品种和文号,如今挑选最具价值的品种,尽早抢摊一致性评价已然成为药企最重要的事情。“大企业本身在国内实力较强,这是他们参与洗牌的机会。一些大企业的品种中,已经有1?2个品种获得了进展。”与此同时,一些有实力的企业为抓住先机,已经在布局289目录之外的品种。这一点从中检院最近公布的参比制剂信息就能看出来,在5?6月企业提交的942条参比制剂备案与申报信息中,目录之外的就有432 条。

深圳信立泰药业副总裁颜杰告诉E药经理人,目前药企选品种并非看是否在目录内,而是看是否对企业最有价值,对于一些价值大的品种,一定是越早越有利。广东省某药企研发负责人表示,企业选择品种一般会看是否在产、销售额、市场竞争等因素来做选择。“没有生产的一定会扔了,只有几百万销售额的意义也不大了。最早做的一定是核心品种。”在他看来,一个大型的集团公司最终做出来的不会超过20个品种,在规定时间内能够转化10个左右的品种就不错了。多家大型药企目前选择的品种数多在10个左右,而北京某中小型药企研发中心总经理也表示,在该企业需要做评价的品种中,选择了2个必保品种在开展药学研究。

而中小型药企面临的压力更大。业内人士建议,中小企业不要再徘徊,要么放弃,要么选择1?2个品种做出来。

某小型药企曾对一家CRO企业人士提出了要求:“我给你2000万元,你要保证我的品种通过。”“但这在科学上是无法保证的,更重要的是,2000万元是这家企业4年的净利润,虽然企业的老板愿意破釜沉舟做一致性评价,但是一旦失败,他们肯定找我拼命。”该CRO企业人士表示。

6月,毕井泉在北京召开仿制药质量与疗效一致性评价工作会议上喊话企业:“一致性评价对企业是生死问题,是优胜劣汰的过程。文号多少没有意义,质量疗效与原研一致的品种才有市场价值。企业要选择最有把握的品种,对晶型、辅料、工艺等做好基础研究,进行实验室体外溶出度试验,再做生物利用度临床试验,少走弯路。一个企业有几个品种成功,加上上市许可持有人制度实施,就完全可以在竞争中取得先机。”

如今这一呼吁已经效果初现。丽珠医药研究院副院长陈亭亭表示,如今大企业和小企业都在抛文号,且价格越来越低。“越往后文号越便宜,到了2018年可能就一文不值了,预计一多半批号将会死掉。”

最近,某家医药企业在网上公开转让辛伐他汀钙品种。据了解,该品种已经做完药学研究。某资深人士认为,之所以选择卖出该品种,一方面对该品种未来的BE试验结果并没有太多信心,另一方面该品种市场竞争十分激烈。根据CFDA公布的289目录,辛伐他汀片在国内有122个批号。

实际上,辛伐他汀片只是冰山一角。多位药企人士认为,目前药品批号的交易已经进入了一个非常关键的时期。尤其是一些拥有众多批号的药企都在选择核心品种,而那些对企业来讲“价值”低的品种在竞争大、费用高的压力之下势必会被企业放弃。数据显示,目前药品批文数量超过100家的品种有45个,超过20家的有122个,竞争最激烈品种有近900个批文。过去批文为王的时代彻底结束,僵尸文号将被彻底清扫。

在药企纷纷卖文号的同时,也出现了一些买文号的人。据悉,一些药品代理商、投资人士等开始看准一些机会买文号。据了解,买文号的逻辑在于,希望借助上市许可持有人制度(MAH),将一些具备潜力的品种做大做强。刘春光正在操盘的仿制药一致性评价联盟正是一个典型的代表。据悉,国内已经有多家药企选择与该机构以不同的模式进行合作,其中既有国内大型药企,也包括一些小药企。

CRO是一致性评价工作的重要参与者,目前业务需求大增。有证券公司预测,一致性评价对应的理论上限市场规模达1500亿元。据了解,目前国内很多CRO企业的业务数量都在增加。

据北京一家从事药学研究服务的CRO商务人员介绍,最近该企业已经新增近10个项目。实际上早在2015年底,国内CRO企业润东医药相关负责人就表示:“最近每天都有电话进来找我们做BE试验。”

大大小小的企业各出奇招。有以规模优势、综合服务能力取胜的大企业,也有抱团取暖、联合起来接订单的中小企业,更有一些药企、医疗机构的人士转型出来开CRO公司的,甚至出现海归人士到国外开CRO公司承接国内的一致性评价业务。

但业内人士指出,在临床试验核查仍然警钟长鸣的情况下,管理规范的CRO企业会成为药企首选。此外,药用辅料作为仿制药制剂的关键组成,对仿制药质量要求的提高必然会传导至上游的药用辅料行业,使得药用辅料行业升级加快,国内400多家药用辅料生产企业的格局也将随之变化,行业龙头将成为受益者。


跨越

尽管目前还处在初步阶段,但和其他改革相同的部分是,仿制药一致性评价势必会带来制药行业的格局重构,行业集中度的大幅度提升。行业人士表示,在监管机构的强力推行之下,不仅过去大批的僵尸文号将被彻底淘汰,大量低端仿制的药品和企业将被淘汰出局,质量水平高、能尽早通过一致性评价的品种将被留下来,研发实力较强且处方工艺设计能力较强的企业市场占比有望不断提高。“往后的发展趋势一定是‘二八法则’,高品质仿制药生产企业迎来发展良机,这是他们洗牌的大好时机。”甘勇表示。

按照规定,首家仿制药通过一致性评价3年后,其他未通过的药品注销批文。药品招标方面,同一品种3家以上企业通过一致性评价的,不再选用未通过评价的品种。

谁能成为最先跳跃龙门的鲤鱼?

“出口转内销”模式被认为会成为在这场生死之战中最先突围的群体。根据CFDA的相关规定,在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品,经CFDA资料审核及生产现场进行检查后视同通过一致性评价。

这意味着,在制剂国际化领域较为领先的企业就可以利用自身的优势,将海外上市的仿制药拿回国内走优先审批通道,推动这几个品种率先、快速通过一致性评价。因此,像恒瑞、华海、海正、绿叶等企业被认为将成为此次改革进程中的第一波受益者,能够率先抢夺市场。

据悉,目前恒瑞医药已经有20多个品种在国外上市,华海药业截至2015年底也有10多个品种在国外上市销售。但是这些企业在国外上市的品种是否与国内用同一生产线则未可知。有知情人透露,半年内将会有结果出来。

而对于更多无制剂出口的企业,显然也是强者的游戏。“有资金和技术优势的大企业无疑仍是这场战役的受益者。小而精的企业也有望突围,但是低水平的小企业或很难再挣扎求生。”一致性评价对于淘汰落后产能的作用是毋庸置疑的。

也有质疑者提出:“如果要淘汰,有些品种在临床上已经适用很久,市场需求也很大。监管部门应该主动作为,去甄别真正的‘神药’,而不是一棍子全打死。”该人士建议,CFDA应该利用自己丰富的临床专家和药学专家资源把企业的困惑想清楚,让专家提供建设性的解决办法,才能让政策真正打到点上。

但一位多次参加过CFDA培训的药企人士表示:“其实对于改剂型等复杂问题,监管部门已经留了很大的余地,他们的态度也是开明的,只是在政策制定上一定要有最低线。企业只要能说明其科学性和合理性,并有理有据地说服审评人员,并非无路可走。”

实际上,无论对于CFDA,药企还是相关的CRO等利益方,整个行业都是摸着石头过河。最初可能是盲目的,只能在过程中一步步实践。由于过去中国化学仿制药的相关审评审批指导原则大部分在2007?2008年之间出台,一些规定已经相对“老旧”。未来按照最新的注册分类办法,新申报的仿制药将完全按照与原研药品质量与疗效一致的原则进行审评,这也意味着,只有制剂处方工艺能达到原研药水平的药企才有希望不断获批新产品上市。

有熟知美国仿制药发展历史的跨国药企高管表示,对于仿制药,无论是一致性评价,还是再评价,实际上美国、日本等国家也都经历了类似的历史过程。“美国的仿制药发展和中国是极其相似,曾经美国仿制药的质量也一度备受质疑,从无到有,审评审批也经历过腐败,最终法律逐渐从不健全到相对健全。”

资料显示,美国在过去进行了第一批药物有效性研究,研究对象为1938年~1962年批准的药品,研究工作从1966年开始,至1984年结束,共对3443个品种进行了再评价,研究结果认定其中约1/3药物无效。随后进行的第二批药物有效性研究中,对1962年以前上市销售的药品中未列入第一批研究对象的全部处方药进行再评价,历经10多年,淘汰了约6000种药品。日本也用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作,淘汰了大量仿制药品种。

无论如何,在整体经济转型升级的背景下,医药领域的供给侧改革也日渐深入,尤其国内一致性评价工作的强制性推进和落地,被业界认为将成为中国继药企新版GMP认证后的第二次质量大跨越,或将一改本土仿制药工业大而不强,“劣药驱逐良药”的现状。陈亭亭表示:“仿制药一致性评价之后,我国化学仿制药行业的研发会有极大提升,仿制药行业将迎来整体的更新换代。”

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